CRISPR: Yüzyılın Genetik Devrimi

Karantina ve sokağa çıkma yasaklarıyla geçen 2020 yılının ortalarını hatırlıyor musunuz? Hani şu herkesin evinde oturup, bir yandan koronavirüs salgınıyla ilgili haberleri, tabloları ve çizelgeleri takip ederken; bir yandan da bir mucize, bir kurtarıcı beklediği zamanlardan söz ediyorum. Salgın bizleri birdenbire eski düzenimizden koparıp, öylesine eli kolu bağlanmış bir hisse sürüklemişti ki, içten içe "şöyle elinde sihirli değneğiyle bir kahraman, 'hastalıkları bitirmeye geldim!' diye çıkıverse ne güzel olur!" diye düşünmekten alamadık kendimizi. Hem böylelikle iki yılı aşan bu çileyi çekmek zorunda da kalmazdık değil mi?

Ama işte, maalesef masallarda yaşamıyoruz. Kimsenin elinde dünyayı değiştirebileceği, hastalıkları bir çırpıda bitirebileceği sihirli bir değnek yok. Bir dakika... Yoksa var mı?

Biz evlerimizde oturup kurtarıcı beklediğimiz sırada, sessiz sedasız bir devrim tescillendi. 2020 Nobel Kimya Ödülü, dünyayı değiştirecek bir buluşa imza atan iki bilim kadınına verildi: Emmanuel Charpentier ve Jennifer Doudna. Dünyayı değiştireceği öyle lafın gelişi söylemiyorum. Bu iki bilim kadını, sihirli bir değnek icat etmediler belki, ama canlıların DNA'sında çok hassas düzenlemeler yapabilmemizi sağlayan yepyeni bir teknoloji keşfettiler. Adına CRISPR dedikleri, şimdiye dek gen değiştirmek için kullandığımız yöntemlerden çok daha üstün bir teknoloji hem de. Bu teknoloji, yaşamın genetik kodunu istediğimiz şekilde düzenleyebilmemizi, dolayısıyla dünyayı gerçekten de değiştirebilmemizi sağlayacak.

Nobel Kimya Ödülü, bu iki bilim kadınına 2020 yılında verildi dedim ama, aslında CRISPR bilim dünyasında yaklaşık 20 yıldır bilinen bir kavram. Bu teknolojinin tam olarak ne olduğunu, nasıl işlediğini anlatabilmem için de, hikayenin en başına, tam 24 yıl öncesine gitmemiz gerek.

Yıl 1987; Japonya'da, Osaka Üniversitesi'nde bir araştırma laboratuvarındayız.

Mikrobiyoloji çalışmaları yapan bir araştırma ekibi, E.Coli, bakterisinin DNA yapısını incelemektedir.

DNA'nın yapısını tıpkı bir fermuara benzetebiliriz. Evet evet, bildiğimiz fermuar. Ama görüp görebileceğiniz en uzun fermuar bu, üzerinde yaklaşık 6 milyar diş var. DNA'nın yapıtaşları olan bazlar, tıpkı bir fermuarın dişlileri gibi birbirinin ardısıra dizilirler. Ama bu bazlar, fermuar dişlileri gibi birbirinin aynısı değildir. DNA'da dört farklı baz vardır: Adenin, timin, guanin ve sitozin. Adenin timinle, guanin ise sitozin ile, tıpkı kapalı bir fermuarın iki ucunun birbiriyle eşleştiği gibi eşleşir ve birbiri ardına dizilen bu eşleşmeler de, DNA dizilimini oluşturur.

İşte, Osaka üniversitesindeki araştırmacılar, bakteri DNA'sındaki bazların dizilimini inceledikleri sırada, tuhaf bir şeyle karşılaşırlar. İnceledikleri bakteri DNA'sının bir bölümünde, diğer bölümlerden farklı olarak, kendi içinde simetrik ve birbiri ardına tekrar eden baz dizilimlerine, ve bu dizilimleri birbirinden ayıran her biri bir diğerinden farklı kısa sekanslara rastlarlar.

Araştırmacıların bu tekrar eden dizilimleri neden garip bulduğunu sorabilirsiniz. Benzer bir soru benim de aklıma takıldığından, danışabileceğim bir uzman aramaya koyuldum. Ve Yale Üniversitesi'nde moleküler ve hücresel biyoloji alanında çalışmaları bulunan Dr. Süleyman Coşkun'a, DNA'da görülen bu simetrik tekrarlara normalde rastlanıp rastlanmadığını sordum.

Bu sözler, aslında bilimin en temel işlevinin ne olduğunu da bize hatırlatıyor. Bilim, doğru cevapları bulmak kadar, hatta belki daha fazla doğru soruları sormakla yol kat eder. İşte Osaka üniversitesindeki ekibin de yaptığı bu. Bu tekrar eden örüntülerin işlevinin ne olduğuna dair cevabı bulamasalar da, yayınladıkları makale bakteri DNA'sında görülen bu olağandışı tekrarları sorgulayan ilk adım olur. Doğru cevaba bir adım daha yaklaşmak için ise, 6 yıl ileriye, 1993 yılına gitmemiz gerekecek.

Özellikle Francisco Mojica'nın yaptığı çalışmalar, bu tekrar eden simetrik sekansların işlevinin keşfedilmesinde büyük rol oynar. Mojica, DNA'daki tekrarların farklı tür tek hücrelilerde de görülebildiğini gözlemler ve bu fenomene CRIPSR adını verir. Açılımı "Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats", yani "Düzenli Aralıklarla Bölünmüş Palindromik Tekrar Kümeleri". Karmaşık bir isim, kabul ediyorum, ama tekrar kümeleriyle neyin kastedildiğini anlamışsınızdır sanıyorum. Mojica, daha sonra bakteri DNA'sındaki bu tekrar eden sekansların doğadaki başka türlerin DNA'sıyla eşleşip eşleşmeyeceğini araştırdığı sırada, hiç beklenmedik bir şey keşfeder. Tekrar eden örüntüler arasındaki birbirinden farklı kısa sekanslar virüs DNA'sıyla birebir örtüşmektedir. Yani bakteri DNA'sının içine virüs DNA'sı karışmıştır. Bu çok garip bir durum, çünkü aslında virüsler bakterilerin en büyük düşmanıdır ve her gün okyanuslardaki bakterilerin %40'ını öldürürler. Yani Mojica'nın, incelediği bakteri geninin içindeki bu kısa sekans, bakterinin en büyük düşmanına aittir. Ama Mojica'nın incelediği bakteri, enfekte de olmamıştır, yani hasta falan değildir. O halde, virüs geninin bakteri geni içinde ne işi vardır?

Bir nevi bağışıklık sistemi yani?

Yine de, virüs geni nasıl olmuştu da bakteri DNA'sının içine yerleşmişti? Kulaklarınızı dört açsanız iyi edersiniz çünkü işitsel bir mikroskop deneyimlemek üzeresiniz.

Çoğalabilmek için bakterileri enfekte eden virüslere bakteriyofaj adı verilir, yani bakteri yiyici. Bu virüsler bakterileri hücresine genlerini enjekte ederler. Virüsün bakteriye aşıladığı genler, bakterinin kontrolünü ele geçirir ve bakteriyi daha fazla virüs geni üretmeye zorlar. Bakteri içinde o kadar fazla virüs çoğalır ki, bakteri şişer... şişer... şişer... ve en sonunda patlar ve virüsler yeni avlarını bulmak için etrafa yayılır.

İşte! Bir bakteriyofaj, hücreye girmek için bakterinin yüzeyine tutunuyor. Ve tıpkı bir şırınga gibi, kapsülünde taşıdığı DNA'yı virüsün içine enjekte ediyor.

Saldırı altındaki bakteri, bir an önce karşılık vermeli, yoksa virüsler tarafından ele geçirilecek! Bu bir savaş ilanı.

Dikkatli dinleyin! Bakteri, virüslerin üzerine, onları parçalayabilecek enzimler gönderiyor.

Kıran kırana bir mücadele. Bu ölüm kalım savaşının sonunda...

genellikle virüsler galip geliyor.

Ama bazen, nadiren de olsa...

bakteri, saldırıyı savuşturmayı başarıyor ve savaştan galip çıkıyor.

Kesinlikle şanslı bir bakteri. Ama bir dahaki virüs saldırısında, şans yine ondan yana mı olacak dersiniz? İşi şansa bırakmamak en iyisi. Bir şey yapmalı, ama ne? İşte CRISPR, devreye tam da bu noktada giriyor.

Hayatta kalan bakteri, savaş alanını temizlemek ve bir başına kalmış, savunmasız virüsleri yakalamak için bu kez CAS9 adlı enzimler gönderiyor. Bu enzimleri kullanarak ele geçirdiği düşman virüs DNA'sını küçük parçalara ayırıyor...

ve daha sonra bu DNA parçalarını kendi DNA'sının bir bölümüne, şu tekrar eden kısımların arasına yerleştiriyor. Hani suçlular yakalandıktan sonra sabıka kaydı tutulur ya, işte bakteri DNA'sının belirli kısımlarındaki bu virüs genleri de, bir nevi sabıka kaydı görevi görüyor.

Bir dahaki virüs saldırısında, bakteri bu kez hazırlıklı olacak. Kendi DNA'sında sakladığı bu sabıka kaydının bir kopyasını, virüse saldırmak için gönderdiği CAS9 enzimine yükleyecek ve CAS9 enzimi taşıdığı bu sabıka kaydıyla eşleşen DNA'ları köşe bucak arayıp ve her birini tek tek tarayacak. Tam olarak eşleşen DNA'yı, yani virüs genini bulduğundaysa...

Bunu programlanmış bir silah gibi düşünebilirsiniz, bir süikastçi veya akıllı bir makas. Yanında taşıdığı sabıka kaydı, bilimsel adıyla rehber RNA, CAS9 enzimini kesilmesi gereken bölgeye taşıyor.

Bu mekanizmayı keşfettiklerinde, bilim insanları adeta büyülenmişti. Mikroskobik ölçüde böylesi karmaşık ve akıllı bir mekanizmanın, bakterilerin doğal bir yeteneği olması inanılmaz bir şeydi. Peki ama Nobel Kimya ödülü neden bu keşife katkısı bulununan isimlerden birine değil de, 2020 yılında Jennifer Doudna ile Emmanuel Charpentier'e verildi?

Doudna ve Charpentier'in müdahalelerine kadar, CRISPR bakterilerin kullandığı bir savunma mekanizmasından başka bir şey değildi de ondan. Hani demiştik ya, bilim doğru cevapları bulmaktan çok, doğru soruları sorarak ilerler diye. O ana değin, bilim insanları bu mekanizmanın nasıl işlediği hakkında doğru cevapları bulmuşlardı; ama Doudna ve Charpentier, doğru soruyu sordular. Eğer bu mekanizma DNA'yı kesmede bu kadar isabetli bir iş çıkarıyorsa, öyleyse neden sabıka kaydının, yani rehber RNA'nın yerine, kendi oluşturduğumuz RNA'yı koymayalım?

Böylelikle belki de, tıpkı bakterinin virüs genlerini kesip kendi DNA'larına yerleştirmesi gibi, biz de istemediğimiz gen dizilimlerini bulup DNA'dan kesebilir...

ve yerine istediğimiz gen dizilimlerini yerleştirebiliriz.

Bunun ne anlama geldiğini açıklamama izin verin. Şöyle düşünün, yapısında DNA veya RNA olan herhangi bir organizmanın genetik kodlarını hackleyebilen bir programa sahipsiniz. İstediğiniz kod satırını çıkarıp, istediğinizi ekleyebiliyorsunuz. Yapabileceklerinizi bir düşünsenize:

Daha fazla süt veren inekler mi istiyorsunuz?

Oldu bilin.

Peki ya daha verimli sebzeler üretmeye ne dersiniz?

Birkaç moleküler makas darbesine bakar.

Ama CRISPR'ın açtığı kapıların belki de en önemlisi, bu teknolojinin insanları etkileyen hastalıkların tedavisinde kullanımı. Nasıl mı?

Anlayacağınız, çok da uzak olmayan bir gelecekte, parkinson ve alzheimer gibi hastalıkların tedavisi tahmin bile edemeyeceğimiz kadar kolaylaşabilir. Kanser tedavisi ise, bugünkü çalışmalarımızdan çok daha basit bir işleme dönüşebilir. Tek yapmanız gereken mutasyona uğrayan genleri sağlıklı genlerle değiştirmek. İnsanların genetik hastalıklardan ötürü hayat kalitelerinin düşmediği, hayatlarını kaybetmediği, kolayca tedavi olabildiği bir dünya demek bu. Kulağa harika geliyor değil mi?

Ama, bu teknolojinin harika olup olmadığına karar vermeden önce, size önemli bir ayrıntıdan söz etmem gerekli. Bilim dünyasında hararetli tartışmalar yaratan, dünyamızı belki de bir distopyaya çevirebilecek bir ayrıntı bu.

Şimdi, vücudumuzda iki ana hücre çeşidi var. İlki, somatik hücrelerimiz, yani vücudumuzdaki farklı dokuları oluşturan, üreme hücrelerimiz dışındaki hücreler. Cildimizin, akciğerimizin, beynimizin, kısacası tüm organlarımızın dokusunu, bu somatik hücreler oluşturuyor. Kanser gibi hastalıklar bu türden hücrelerdeki genetik mutasyon sonucunda meydana geldiği için de, CRISPR tedavisinin ilk olarak bu hücreler üzerinde uygulanması planlanıyor.

Ama vücudumuzda yalnızca somatik hücreler yok, bizim bir de germ hücrelerimiz var. Bu tür hücreler ise bizim üreme hücrelerimiz. Bunlar genetik bilgiyi gelecek nesillere aktaran hücreler, ve CRISPR'ın germ hücreleri üzerinde uygulanması da mümkün, ama burada işler biraz karışıyor.

Çünkü CRISPR ile somatik hücrelerde yapılan genetik değişiklik, yalnızca değişiklik yapılan kişiyi etkilerken; germ hücresinde yapılan değişiklik, gelecek nesillere aktarılıyor. Zaten bu yöntemin kullanım amacı, genetik hastalıkları ortaya çıktıktan sonra tedavi etmek değil. Genetik hastalıklara asla yakalanmayacak nesiller yaratmak. Bir nevi, insanın genetik kodundaki, buglara ve hatalara neden olan kod satırlarını kalıcı olarak değiştirmek: İnsan versiyon 2.0.

Eğer germ hücrelerine müdahale tıbbi olarak onaylanırsa, gelecekte bir doktor size "isterseniz 1000 dolar karşılığında çocuğunuzun DNA'sına, onu Alzheimer'a karşı koruyan bir varyant ekleyebiliriz" şeklinde bir teklifle gelebilir, ve bu gayet sıradan bir prosedür olabilir.

Peki, insanların genetik kodunu kalıcı olarak değiştirme fikri, sizi de biraz endişelendirmiyor mu?

Bütün bu senaryoların arasından, sizce de Aldous Huxley'in Cesur Yeni Dünya romanındakine benzer bir distopya ihtimali, bize göz kırpmıyor mu? Nedenini hemen paylaşayım:

Germ hattında yapılan değişikliğin, çocuklarımızı, torunlarımızı ve hatta onların da torunlarını etkileyebileceğini söylemiştim. Ama biz, etkilenecek kişilere bu değişikliği isteyip istemediklerini sormuyoruz bile. Zaten istesek de soramayız, çünkü bu yöntemi kullanarak insanların genetik kodlarını, onlar daha doğmadan belirliyoruz. Sizi siz yapan şeyler: seçimleriniz, kararlarınız, bedeniniz üzerindeki haklarınız, kısacası iradeniz yok sayılsa, nasıl hissederdiniz?

İşte bu yüzden, CRISPR'ın insan DNA'sı üzerinde kullanımı söz konusu olduğunda, bilim dünyası ikiye bölünmüş durumda. Tartışmaların fitilini ateşleyen isim ise, Jennifer Doudna'dan başkası değil. CRISPR'ın mucitlerinden biri olduğu için, Doudna'nın CRISPR propagandası yaptığını düşünüyorsanız, yanılıyorsunuz. Aksine, Jennifer Doudna, omuzlarında büyük bir sorumuluk hissettiğini söylüyor. Bu yüzden, kendisi, bu konu hakkında ahlaki bir fikir birliğine varılana kadar insan DNA'sı üzerindeki CRISPR çalışmalarının durdurulmasından yana. Bu bilim dünyasında daha önce eşi görülmemiş bir tavır.

Ahlaki bir fikir birliğine varılabilmesi için ise, bu teknolojinin geleceğinin tartışıldığı çeşitli konferanslar düzenleniyor. Doudna, bu konferanslara biyolog ve biyoetikçilerin dışında, felsefeci, sosyal bilimci, siyasetçi ve toplumdaki diğer kanaat önderlerini davet ediyor. Çünkü, keşfettiği bu icat, toplumu baştan aşağı dönüştürme gücüne sahip ve sadece bilim insanlarının kararına bırakılamayacak kadar fazla yere dokunuyor.

Hiç şüphesiz, bu CRISPR — bir gün, bir yerde — kendi türümüzün genomunu, insanlığın genetik kodlarını sonsuza kadar değiştirmek için kullanılacak. Ama böylesi bir güce sahip olmamız, bizi yanıtlaması imkansız bir soruyla karşı karşıya bırakacak: Hiçbir şey üzerinde tam olarak anlaşamayan insanlık, bu müthiş güçle ne yapmayı seçecek? Çizgiyi nereye çekeceğiz?

İnsan genine müdahale etmek ve bunun sonraki nesillere aktarılmasına yol açmak, gelecek nesillerin iradesini hiçe saymak olacağı için, fazlasıyla etik dışı görünüyor, kabul ediyorum. Ama kafanızı biraz daha karıştırmak için size bir soru daha sormama izin verin:

Ya günün birinde, insanların ıstıraplarını dindirmek için CRISPR kullanılmamasını etik dışı sayarsak? Ya ahlaki değerlerimiz yıllar içinde bambaşka bir noktaya evrilirse? Peki ya gelecek nesiller karşımıza çıkıp, "neden bu keşfi daha önce kullanıp, milyonlarca insanın hayatını kurtarmadınız?" diye sorarsa? Onlara ne cevap vereceğiz?

Gördüğünüz üzere, bu kez bilimin ilerlemek için değil, daha ileriye gitmeden önce sorması gereken büyük sorular var.